Originaaltootja kõrge puhtusastmega MT2

MT1 ja MT2 kuuluvad mõlemad G-valgu -sidestatud retseptorite (GPCR) superperekonda. Nende transmembraanne struktuur koosneb seitsmest -heeliksist, mis moodustavad tüüpilise "serpentiinse" topoloogia. Kui melatoniin seondub oma retseptori ortoformsaidiga, käivitab see konformatsioonilise muutuse, aktiveerides erinevaid G-valgu isovorme: MT1 seostub peamiselt Gi/o valguga, inhibeerides adenülaattsüklaasi (AC) aktiivsust, vähendades rakusisest cAMP taset ja seega inhibeerides APKA proteiinkinaasi fosforüülimise kaskaadi; Teisest küljest seostub MT2 nii Gi / o kui ka Gq valkudega, inhibeerides cAMP-d ja aktiveerides fosfolipaasi C (PLC), soodustades IP3 ja DAG tootmist ning indutseerides kaltsiumiioonide sissevoolu. See "kaherajaline signaalimine" muudab MT1 ja MT2 funktsionaalselt üksteist täiendavaks-MT1 domineerib "inhibeeriva signaaliülekande" üle, samas kui MT2-l on mõlemad "inhibeerimise ja ergastuse" reguleerimisvõimalused.

Kuigi MT1 ja MT2 jagavad kuni 60% aminohappejärjestuse homoloogiat, määravad peamised erinevused nende transmembraansetes piirkondades nende funktsionaalse spetsiifilisuse. MT1 kolmas intratsellulaarne silmus (ICL3) on rikas aluseliste aminohapete poolest, mistõttu seondub see kergemini Gi/o valkudega; samas kui MT2 ICL3 sisaldab ainulaadseid tsüsteiinijääke, mis võivad moodustada disulfiidsidemeid, et stabiliseerida Gq-valgu interaktsioone. Lisaks sisaldab MT2 C-ots fosforüülimissaitide klastrit, mida saab fosforüülida G-valgu{11}}sidestatud retseptorkinaas (GRK), värbades seeläbi -arrestiini valku ning vahendades retseptori endotsütoosi ja signaali terminatsiooni. Need struktuursed "molekulaarsed sõrmejäljed" põhjustavad olulisi erinevusi MT1 ja MT2 vahel signaali kestuses ja intensiivsuses.

MT2 põhifunktsioon seisneb "faasinihkes", st ööpäevarütmi faasi reguleerimises. Öösel aktiveerib melatoniin MT2 retseptoreid, inhibeerides SCN-i neuronite põlemisaktiivsust ja lükates edasi bioloogilise kella algusaega, võimaldades kehal kohaneda hilise-u-uinumise ja hilise-ärkveloleku rütmiga; samal ajal kui enne koitu viib MT2 aktiveerimine faasi edasi, aidates kehal kohaneda varajase-uinumise-, varajase-to{11}}ärkveloleku mustriga. See "faasinihke" mehhanism tugineb MT2 poolt cAMP inhibeerimisele ja kaltsiumiioonide regulatsioonile: vähenenud cAMP tasemed vähendavad CREB valgu fosforüülimist, inhibeerides seeläbi Per1/Per2 geenide transkriptsiooni; samas kui kaltsiumioonide sissevool aktiveerib kalmoduliinkinaasi (CaMK), soodustades Cry geeni ekspressiooni, saavutades lõpuks bioloogilise kella "aja lähtestamise".

Evolutsioonilisest vaatenurgast lähtub MT1 ja MT2 funktsionaalne eristamine positiivsest valikust. MT1 geen on liikide lõikes väga konserveerunud, läbides peamiselt puhastava selektsiooni, säilitades oma põhivastuse melatoniinile; samas kui MT2 geenil on olulised positiivsed selektsiooniomadused, mille aminohapete asendussagedus on kõrgem selle transmembraanses piirkonnas ja intratsellulaarses ahelas, mis viitab paindlikumale regulatiivsele rollile keskkonna fotoperioodi muutustega kohanemisel. See "konservatiivsus + innovatsioon" evolutsiooniline strateegia võimaldab MT1-l ja MT2-l säilitada oma basaalrütmid, tulles toime valguse ja pimeduse variatsioonidega erinevatel laiuskraadidel, pakkudes molekulaarsel{9}}tasemel adaptiivseid eeliseid organismide ellujäämiseks ja paljunemiseks.

Kokkuvõttes toimivad MT1 ja MT2 ööpäevarütmi süsteemis nagu "kaksmootorid". G-valgu-seotud "kaksik{4}}rajasignaalide", "molekulaarseid sõrmejälgi" moodustavate struktuurierinevuste, "aja kalibreerimist tagavate" faasinihete ja evolutsioonilise "positiivse valiku" kaudu loovad nad ühiselt elu mehhanismi aja tajumiseks ja sellele reageerimiseks. Need ei ole mitte ainult une reguleerimise peamised sihtmärgid, vaid ka "molekulaarsed sillad", mis ühendavad keskkonnasignaale ja raku ainevahetust, pakkudes uudseid sekkumisstrateegiaid unetuse, depressiooni ja metaboolse sündroomi raviks.